Crimea Journal of Experimental and Clinical Medicine Crimea Journal of Experimental and Clinical Medicine Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины 2224-6444 2224-6452 54931 10.29039/2224-6444-2021-11-3-40-47 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ORIGINAL ARTICLES ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ GENDER DIFFERENCES IN LEVELS OF STEROID HORMONES IN HEART CELL MITOCHONDRIA AT THE STAGES OF B16/F10 MELANOMA DEVELOPMENT COMBINED WITH CHRONIC NEUROGENIC PAIN ПОЛОВЫЕ РАЗЛИЧИЯ В СОДЕРЖАНИИ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В МИТОХОНДРИЯХ КЛЕТОК СЕРДЦА НА ЭТАПАХ РАЗВИТИЯ МЕЛАНОМЫ В16/F10, СОПРЯЖЕННОЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ НЕЙРОГЕННОЙ БОЛЬЮ Франциянц Е. М. Frantsiyants E. M. Нескубина И. В. Neskubina I. V. Каплиева И. В. Kaplieva I. V. Сурикова Е. И. Surikova E. I. Черярина Н. Д. Cheryarina N. D. Бандовкина В. А. Bandovkina V. A. Погорелова Ю. А. Pogorelova Yu. A. Шихлярова А. И. Shikhlyarova A. I. Трепитаки Л. К. Trepitaki L. K. Немашкалова Л. А. Nemashkalova L. A. Позднякова В. В. Pozdnyakova V. V. Солдаткина Н. В. Soldatkina N. V. Маслов А. А. Maslov A. A. Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Russian Federation 08 11 2022 08 11 2022 11 3 40 47 07 11 2022 https://ma.cfuv.ru/site/page/show/docid/260456

Целью исследования было изучение уровня стероидных гормонов в митохондриях клеток сердца на этапах роста меланомы В16/F10, сопряженной с хронической нейрогенной болью у мышей линии С57ВL/6 обоего пола. Работа выполнена на мышах линии С57ВL/6 обоего пола (n=336). Экспериментальные группы: интактная (♂ n=21; ♀ n=21); контрольная (♂ n=21; ♀ n=21) - модель хронической нейрогенной боли (ХНБ); группа сравнения (♂ n=63; ♀ n=63) - мыши с меланомой (В16/F10); основная (♂ n=63; ♀ n=63) (ХНБ+В16/ F10) - меланому перевивали через 3 недели после создания ХНБ. В митохондриальных образцах методом ИФА определяли концентрацию: эстрадиола (пг/г белка), эстрона (пг/г белка), прогестерона (нг/г белка), общего тестостерона (нг/г белка), свободного тестостерона (пг/г белка). При ХНБ изменения уровней половых гормонов были определены только в митохондриях сердца мышей-самок: эстрадиол был снижен в 4,6 раза, эстрон в 2,2 раза, прогестерон в 1,8 раза (р˂0,05), общий тестостерон в 2,4 раза по сравнению с интактными значениями. Рост меланомы (3 недели) у самок снижал уровень эстрадиола в 1,7 раза (р˂0,05), эстрона в 1,8 раза (р˂0,05), прогестерона в 2,1 раза и общего тестостерона в 2,3 раза относительно интактных значений. У самцов в этот же срок снижался лишь уровень общего тестостерона в 2,1 раза. Рост меланомы на фоне ХНБ (3 недели) у самок снижал уровень эстрадиола в 1,6 раза (р˂0,05) относительно контрольных величин. При этом у самцов обнаружено снижение уровней эстрадиола, общего и свободного тестостерона в 1,3 раза (р˂0,05), в 1,9 раза (р˂0,05) и 2,7 раза, а также повышенный уровень эстрона в 1,6 раза (р˂0,05). В большей степени ХНБ и рост меланомы В16/F10 ослабляет сердце самок через вовлечение более широкого спектра гормонов и снижение их уровней в митохондриях сердца, нежели у самцов. При сочетании ХНБ с меланомой В16/F10 у самцов определялась более существенная разбалансировка гормонального фона, чем у самок.

Aim - an analysis of levels of steroid hormones in heart cell mitochondria at the stages of B16/F10 melanoma development in combination with chronic neurogenic pain in male and female C57BL/6 mice. The study included male and female C57BL/6 mice (n=336). Experimental groups were: intact animals (♂ n=21; ♀ n=21); controls (♂ n=21; ♀ n=21) with a model of chronic neurogenic pain (CNP); the comparison group (♂ n=63; ♀ n=63) with melanomas (B16/ F10); the main group (♂ n=63; ♀ n=63) (CNP+B16/F10) with melanoma transplanted 3 weeks after the CNP model creation. Levels of estradiol (pg/g protein), estrone (pg/g protein), progesterone (ng/g protein), total testosterone (ng/g protein), and free testosterone (pg/g protein) were determined by ELISA in mitochondrial samples. In animals with CNP, changes in levels of steroid hormones were detected only in heart mitochondria of female mice: estradiol was reduced by 4.6 times, estrone by 2.2 times, progesterone by 1.8 times (p˂0.05), and total testosterone by 2.4 times compared with intact values. Melanoma growth (3 weeks) in females downregulated levels of estradiol by 1.7 times (p˂0.05), estrone by 1.8 times (p˂0.05), progesterone by 2.1 times, and total testosterone by 2.3 times compared with intact values. In males, only total testosterone decreased by 2.1 times during the same period. Melanoma growth in presence of CNP (3 weeks) in females decreased levels of estradiol by 1.6 times (p˂0.05) compared with control val- ues, while males showed reduced levels of estradiol and total and free testosterone by 1.3 times (p˂0.05), 1.9 times (p˂0.05) and 2.7 times, respectively, as well as elevated levels of estrone by 1.6 times (p˂0.05). CNP and the growth of B16/F10 melanoma to a greater extent weaken the heart of females due to the involvement of a wider spectrum of hormones and a decrease in their levels in the heart mitochondria, compared to males. When CNP was combined with B16/F10 melanoma, a more significant hormonal imbalance was determined in males than in females.

 митохондрии клеток сердце меланома В16/F10 хроническая нейрогенная боль эстрадиол эстрон прогестерон тестостерон мыши. cell mitochondria heart B16/F10 melanoma chronic neurogenic pain estradiol estrone progesterone testosterone mice

Кулинский В. И., Колесниченко Л. С. Регуляция гормонами и сигнал-трансдукторными системами метаболических и энергетических функций митохондрий. Биомедицинская химия. 2006;52(5):425-447. Kulinskiy V. I., Kolesnichenko L. S. Regulyaciya gormonami i signal-transduktornymi sistemami metabolicheskih i energeticheskih funkciy mitohondriy. Biomedicinskaya himiya. 2006;52(5):425-447. Jia G, Aroor A. R, Sowers J. R. Chapter Nine - Estrogen and Mitochondria Function in Cardiorenal Metabolic Syndrome. In: Heinz DO (ed) Progress in Molecular Biology and Translational Science. 2014;127:229-249. doi: 10.1016/B978-0-12-394625- 6.00009-X. Jia G, Aroor A. R, Sowers J. R. Chapter Nine - Estrogen and Mitochondria Function in Cardiorenal Metabolic Syndrome. In: Heinz DO (ed) Progress in Molecular Biology and Translational Science. 2014;127:229-249. doi: 10.1016/B978-0-12-394625- 6.00009-X. Carson J. A, Manolagas S. C. Effects of sex steroids on bones and muscles: Similarities, parallels, and putative interactions in health and disease. Bone. 2015;80:67-78. doi:10.1016/j.bone.2015.04.015. Carson J. A, Manolagas S. C. Effects of sex steroids on bones and muscles: Similarities, parallels, and putative interactions in health and disease. Bone. 2015;80:67-78. doi:10.1016/j.bone.2015.04.015. Psarra A-M. G, Sekeris C. E. Glucocorticoid receptors and other nuclear transcription factors in mitochondria and possible functions. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 2009;1787:431- 436. doi:10.1016/j.bbabio.2008.11.011. Psarra A-M. G, Sekeris C. E. Glucocorticoid receptors and other nuclear transcription factors in mitochondria and possible functions. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 2009;1787:431- 436. doi:10.1016/j.bbabio.2008.11.011. Klinge C. M. Estrogens regulate life and death in mitochondria. J Bioenerg Biomembr. 2017;49(4):307-324. doi: 10.1007/s10863-017-9704-1. Klinge C. M. Estrogens regulate life and death in mitochondria. J Bioenerg Biomembr. 2017;49(4):307-324. doi: 10.1007/s10863-017-9704-1. Zhai P, Eurell T. E, Cooke P. S, Lubahn D. B, Gross D. R. Myocardial ischemia-reperfusion injury in estrogen receptor-alpha knockout and wild-type mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000;278:1640-1647. Zhai P, Eurell T. E, Cooke P. S, Lubahn D. B, Gross D. R. Myocardial ischemia-reperfusion injury in estrogen receptor-alpha knockout and wild-type mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000;278:1640-1647. Kampaengsri T, Ponpuak M, Wattanapermpool J, Bupha-Intr T. Deficit of female sex hormones desensitizes rat cardiac mitophagy. Chin J Physiol. 2021;64(2):72-79. doi: 10.4103/cjp.cjp_102_20. PMID: 33938817. Kampaengsri T, Ponpuak M, Wattanapermpool J, Bupha-Intr T. Deficit of female sex hormones desensitizes rat cardiac mitophagy. Chin J Physiol. 2021;64(2):72-79. doi: 10.4103/cjp.cjp_102_20. PMID: 33938817. Qunsheng Dai, Anish A. Shah, Rachana V. Garde, Bryan A. Yonish, Li Zhang, Neil A. Medvitz, Sara E. Miller, Elizabeth L. Hansen, Carrie N. Dunn, Thomas M. Price. A Truncated Progesterone Receptor (PR-M) Localizes to the Mitochondrion and Controls Cellular Respiration. Molecular Endocrinology. 2013;27(5):741- 753, doi:10.1210/me.2012-1292. Qunsheng Dai, Anish A. Shah, Rachana V. Garde, Bryan A. Yonish, Li Zhang, Neil A. Medvitz, Sara E. Miller, Elizabeth L. Hansen, Carrie N. Dunn, Thomas M. Price. A Truncated Progesterone Receptor (PR-M) Localizes to the Mitochondrion and Controls Cellular Respiration. Molecular Endocrinology. 2013;27(5):741- 753, doi:10.1210/me.2012-1292. Bianchi V. E. Testosterone, myocardial function, and mortality. Heart Fail Rev. 2018;23:773-788. doi:10.1007/s10741-018-9721-0. Bianchi V. E. Testosterone, myocardial function, and mortality. Heart Fail Rev. 2018;23:773-788. doi:10.1007/s10741-018-9721-0. Wang F, Yang J, Sun J, Dong Y, Zhao H, Shi H, Fu L. Testosterone replacement attenuates mitochondrial damage in a rat model of myocardial infarction. J Endocrinol. 2015;225(2):101-111. doi:10.1530/JOE-14-0638. Wang F, Yang J, Sun J, Dong Y, Zhao H, Shi H, Fu L. Testosterone replacement attenuates mitochondrial damage in a rat model of myocardial infarction. J Endocrinol. 2015;225(2):101-111. doi:10.1530/JOE-14-0638. Ikeda Y, Aihara K, Akaike M, Sato T, Ishikawa K, Ise T, Yagi S, Iwase T, Ueda Y, Yoshida S, Azuma H, Walsh K, Tamaki T, Kato S, Matsumoto T. Androgen receptor counteracts doxorubicin-induced cardiotoxicity in male mice. Mol Endocrinol. 2010;24(7):1338-1348. doi:10.1210/me.2009-0402. Ikeda Y, Aihara K, Akaike M, Sato T, Ishikawa K, Ise T, Yagi S, Iwase T, Ueda Y, Yoshida S, Azuma H, Walsh K, Tamaki T, Kato S, Matsumoto T. Androgen receptor counteracts doxorubicin-induced cardiotoxicity in male mice. Mol Endocrinol. 2010;24(7):1338-1348. doi:10.1210/me.2009-0402. Сидоренко Ю. С., Франциянц Е. М., Комарова Е. Ф., Погорелова Ю. А., Шихлярова А. И. Способ получения экспериментальных злокачественных опухолей легких. Патент на изобретение RU 2375758 C1, 10.12.2009. Заявка № 2008133091/14 от 11.08.2008. Sidorenko Yu. S., Franciyanc E. M., Komarova E. F., Pogorelova Yu. A., Shihlyarova A. I. Sposob polucheniya eksperimental'nyh zlokachestvennyh opuholey legkih. Patent na izobretenie RU 2375758 C1, 10.12.2009. Zayavka № 2008133091/14 ot 11.08.2008. Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Сурикова Е. И., Нескубина И. В., Бандовкина В. А., Трепитаки Л. К., Лесовая Н. С., Черярина Н. Д., Погорелова Ю. А., Немашкалова Л. А. Влияние нокаута по гену урокиназы на рост меланомы в эксперименте.Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(4):62-70. Franciyanc E. M., Kaplieva I. V., Surikova E. I., Neskubina I. V., Bandovkina V. A., Trepitaki L. K., Lesovaya N. S., Cheryarina N. D., Pogorelova Yu. A., Nemashkalova L. A. Vliyanie nokauta po genu urokinazy na rost melanomy v eksperimente.Sibirskiy nauchnyy medicinskiy zhurnal. 2019;39(4):62-70. Жукова Г. И., Шихлярова А. И., Логинова Л. Н., Протасова Т. П. Эффекты комбинированного воздействия низкоинтенсивного электромагнитного излучения миллимитрового диапазона и комплексов незаменимых аминокислот у крыс-опухоленосителей старческого возраста. Южно-российский онкологический журнал. 2020;1(4):38-46. Zhukova G. I., Shihlyarova A. I., Loginova L. N., Protasova T. P. Effekty kombinirovannogo vozdeystviya nizkointensivnogo elektromagnitnogo izlucheniya millimitrovogo diapazona i kompleksov nezamenimyh aminokislot u krys-opuholenositeley starcheskogo vozrasta. Yuzhno-rossiyskiy onkologicheskiy zhurnal. 2020;1(4):38-46. Кит О. И., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Котиева И. М. Способ модификации хронической болью злокачественного роста меланомы В16 у мышей. Патент на изобретение RU 2650587 C1, 16.04.2018. Заявка № 2017114818 от 26.04.2017. Kit O. I., Franciyanc E. M., Kaplieva I. V., Trepitaki L. K., Kotieva I. M. Sposob modifikacii hronicheskoy bol'yu zlokachestvennogo rosta melanomy V16 u myshey. Patent na izobretenie RU 2650587 C1, 16.04.2018. Zayavka № 2017114818 ot 26.04.2017. Егорова М. В., Афанасьев С. А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: Современные методические приемы. Сибирский медицинский журнал. 2011;26(1-1):22-28. Egorova M. V., Afanas'ev S. A. Vydelenie mitohondriy iz kletok i tkaney zhivotnyh i cheloveka: Sovremennye metodicheskie priemy. Sibirskiy medicinskiy zhurnal. 2011;26(1-1):22-28. Peter Wolf, Yvonne Winhofer, Martin Krššбk, Michael Krebs. Heart, lipids and hormones. Endocr Connect. 2017;6(4):59-69. doi:10.1530/EC-17-0031. Peter Wolf, Yvonne Winhofer, Martin Krššbk, Michael Krebs. Heart, lipids and hormones. Endocr Connect. 2017;6(4):59-69. doi:10.1530/EC-17-0031. Martin Picard, Bruce S McEwen, Elissa S Epel, Carmen Sandi. An energetic view of stress: Focus on mitochondria. Front Neuroendocrinol. 2018;49:72-85. doi:10.1016/j.yfrne.2018.01.001. Martin Picard, Bruce S McEwen, Elissa S Epel, Carmen Sandi. An energetic view of stress: Focus on mitochondria. Front Neuroendocrinol. 2018;49:72-85. doi:10.1016/j.yfrne.2018.01.001. Midzak A, Papadopoulos V. Adrenal mitochondria and steroidogenesis: from individual proteins to functional protein assemblies. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;7:106. doi: 10.3389/fendo.2016.00106. Midzak A, Papadopoulos V. Adrenal mitochondria and steroidogenesis: from individual proteins to functional protein assemblies. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;7:106. doi: 10.3389/fendo.2016.00106. Ventura-Clapier R, Moulin M, Piquereau J, Lemaire C, Mericskay M, Veksler V, Garnier A. Mitochondria: a central target for sex differences in pathologies. Clin Sci (Lond). 2017;131:803-822. doi:10.1042/CS20160485. Ventura-Clapier R, Moulin M, Piquereau J, Lemaire C, Mericskay M, Veksler V, Garnier A. Mitochondria: a central target for sex differences in pathologies. Clin Sci (Lond). 2017;131:803-822. doi:10.1042/CS20160485. Gaignard P, Liere P, Therond P, Schumacher M, Slama A, Guennoun R. Role of sex hormones on brain mitochondrial function, with special reference to aging and neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2017;9:406. doi: 10.3389/fnagi.2017.00406. Gaignard P, Liere P, Therond P, Schumacher M, Slama A, Guennoun R. Role of sex hormones on brain mitochondrial function, with special reference to aging and neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2017;9:406. doi: 10.3389/fnagi.2017.00406. Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Черярина Н. Д., Димитриади С. Н., Пржедецкий Ю. В. Влияние роста перевивной меланомы в16/f10 на функционирование гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной осей организма у самцов и самок мышей. Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2017;3- 2(195-2):118-124. Franciyanc E. M., Bandovkina V. A., Kaplieva I. V., Trepitaki L. K., Cheryarina N. D., Dimitriadi S. N., Przhedeckiy Yu. V. Vliyanie rosta perevivnoy melanomy v16/f10 na funkcionirovanie gipotalamo- gipofizarno-nadpochechnikovoy i tireoidnoy osey organizma u samcov i samok myshey. Izvestiya vuzov. Severo-Kavkazskiy region. Estestvennye nauki. 2017;3- 2(195-2):118-124. Бандовкина В.А., Франциянц Е.М., Погорелова Ю.А., Черярина Н.Д. Особенности стероидогенеза в опухоли и окружающих тканях при экспериментальной меланоме В16. Молекулярная медицина. 2015;5:47-51. Bandovkina V.A., Franciyanc E.M., Pogorelova Yu.A., Cheryarina N.D. Osobennosti steroidogeneza v opuholi i okruzhayuschih tkanyah pri eksperimental'noy melanome V16. Molekulyarnaya medicina. 2015;5:47-51.