Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова
Целью данной работы стала оптимизация алгоритма ведения пациенток с местно-распространенным раком молочной железы с учетом проблемы формирования терапевтической химиорезистености. Материал и методы. На первом этапе в исследование включено 187 пациенток с верифицированным диагнозом первичный местно-распространённый рак молочной железы. В режиме неоадъювантной химиотерапии всем пациентам проведено лечение по схеме АС (доксорубицин 60 мг внутривенно, циклофосфамид 600 мг/м2 внутривенно), с учетом иммуногистохимического подтипа: а) пациенты с люминальным вариантом дополнительно получали паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно суммарно до 4 курсов, либо паклитаксел 80 мг/ м2 внутривенно еженедельно 12 введений; б) пациенты с трижды негативным раком получали паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно суммарно до 4 курсов, либо паклитаксел 80 мг/м2 в комбинации карбоплатином AUC2 внутривенно еженедельно 12 введений. Эффективность лечения оценивали, вычисляя частоту общего объективного ответа (OR) и полного патоморфологического регресса опухоли (pCR). На втором этапе, исходя из полученных результатов, пациентки с люминальным и трижды негативным раком молочной железы разделены на группы с полным терапевтическим ответом (n=10) и резистентным течением (n=10). Контрольную группу составили пациентки с фиброаденомой (n=10). С целью изучения особенностей и механизмов формированию терапевтической резистентности у пациенток с различными гистологическими подтипами рака была проведена оценка экспрессии иммунологических маркеров CD4, CD8, CD20, CD68 и маркеров ангиогенеза HIFa, VEGF, ANGР2 в ткани молочной железы методом иммуногистохимии. Результаты. В случае люминального, Her2/neu-негативного, а также трижды негативного подтипов показано, что еженедельное введение таксанов в монорежиме, либо в комбинации с препаратами платины (после терапии антрациклинами) статистически значимо не улучшает показатели частичного объективного ответа и степень лечебного патоморфоза опухоли. В ткани опухоли пациенток с лекарственной резистентностью отмечено увеличение числа CD68+клеток по сравнению с тканью опухоли пациенток с полным ответом на проводимую терапию (р<0,001) и контрольной (р=0,045) группы; а также снижение числа цитотоксических CD8+-клеток в отношении пациенток с нерезистентным течением рака (р=0,032) и контролем (р=0,001). При оценке экспрессии маркеров ангиогенеза в ткани опухоли пациенток с отсутствием ответа на терапию зафиксировано повышение количества HIF1α-положительно окрашенных клеток в сравнении образцами тканей группы пациенток контроля (р=0,004); повышение степени экспрессии VEGF по сравнению с группой нерезистентного течения рака (р=0,021) и контрольной группой (р<0,001); а также некоторое усиление степени экспрессии ANGP2 по сравнению с группой контроля (р=0,05). Данные маркеры являются точками приложения таргетной терапии и иммунотерапии. Заключение. Таким образом, знания о молекулярных основах резистентности опухолей молочной железы к неоадьювантной химиотерапии позволяют оптимизировать алгоритм ведения пациенток, повысить качество медицинской помощи, улучшить результаты лечения.
рак молочной железы, неоадьювантная химиотерапия, лекарственная устойчивость, микроокружение опухоли, иммуногистохимия
1. Sung H., Ferlay J., Siegel R. L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J
2. Wang H., Mao X. Evaluation of the Efficacy of Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. Drug Des. Devel. Ther. 2020;14:2423-33. doi:https://doi.org/10.2147/dddt.s253961.
3. Shen G., Zhao F., Huo X., Ren D., Du F., Zheng F., Zhao J. Meta-Analysis of HER2-Enriched Subtype Predicting the Pathological Complete Response Within HER2-Positive Breast Cancer in Patients Who Received
4. Zhao Y., Schaafsma E., Cheng C. Gene signature-based prediction of triple-negative breast cancer patient response to Neoadjuvant chemotherapy. Cancer Med. 2020;9:6281-6295. doihttps://doi.org/10.1002/cam4.3284.
5. McDonnell A. M., Dang C. H. Basic review of the cytochrome p450 system. J Adv Pract Oncol 2013;4(4):263–8. doihttps://doi.org/10.6004/jadpro.2013.4.4.7
6. Salehan M. R., Morse H. R. DNA damage repair and tolerance: a role in chemothera- peutic drug resistance. Br J Biomed Sci 2013;70(1):31-40. doihttps://doi.org/10.1080/09674845.2013.11669927.
7. Wang Y., Wang X., Zhao H., Liang B., Du Q. Clusterin confers resistance to TNFalpha-induced apoptosis in breast cancer cells through NF-kappa B activation and Bcl2overexpression. J. Chemother. 2012;24:348-357.
8. Shen D. W., Goldenberg S., Pastan I., Gottesman M. M. Decreased accumulation of [14C] carboplatin in human cisplatin-resistant cells results from reduced energy-dependent uptake. J Cell Physiol 2000;183(1):108-16.
9. Davis N. M., Sokolosky M., Stadelman K. et al. Deregulation of the EGFR/PI3K/ PTEN/Akt/mTORC1 pathway in breast cancer: possibilities for therapeutic intervention. Oncotarget. 2014;5(13):4603–50.
10. Salemme V., Centonze G., Avalle L., Natalini D., Piccolantonio A., Arina P., Morellato A., Ala U., Taverna D., Turco E., Defilippi P. The role of tumor microenvironment in drug resistance: emerging technologies to unravel
11. Зяблицкая Е. Ю., Кубышкин А. В., Сорокина Л. Е., Серебрякова А. В., Алиев К. А., Максимова П. Е., Лазарев А. Э., Балакчина А. И., Головкин И. О. Клеточное микроокружение как объект таргетной терапии
12. Атаи А., Соловьева В. В., Ризванов А. А., Араб С. Ш. Микроокружение опухоли: ключевой фактор развития рака, инвазии и лекарственной устойчивости. Ученые записки Казанского университета. Серия
13. Moura T., Laranjeira P., Caramelo O., Gil A. M., Paiva A. Breast Cancer and Tumor Microenvironment: The Crucial Role of Immune Cells. Current Oncology. 2025;32(3):143. doihttps://doi.org/10.3390/curroncol32030143.
14. Delves P. J., Martin S. J., Burton D. R., Roitt I. M. Roitt’s Essential Immunology, 13th ed.; Wiley Blackwell: New York, USA; 2017.
15. Ono M., Tsuda H., Shimizu C., Yamamoto S., Shibata T., Yamamoto H., Hirata T., Yonemori K., Ando M., Tamura K., Katsumata N., Kinoshita T., Takiguchi Y., Tanzawa H., Fujiwara Y. Tumorinfiltrating lymphocytes are
16. Seo A. N., Lee H. J., Kim E. J., Kim H. J., Jang M. H., Lee H. E., Kim Y. J., Kim J. H., Park S. Y. Tumour-infiltrating CD8+ lymphocytes as an independent predictive factor for pathological complete response to primary
17. Oda N., Shimazu K., Naoi Y., Morimoto K., Shimomura A., Shimoda M., Kagara N., Maruyama N., Kim S. J., Noguchi S. Intratumoral regulatory T cells as an independent predictive factor for pathological complete response to
18. Zwager M. C., Bense R., Waaijer S., Qiu S.Q., Timmer-Bosscha H., De Vries E. G. E., Schröder C. P., Van Der Vegt B. Assessing the Role of TumourAssociated Macrophage Subsets in Breast Cancer Subtypes Using Digital
19. Qiu S. Q., Waaijer S. J. H., Zwager M. C., de Vries E. G. E., van der Vegt B., Schröder C. P. Tumorassociated macrophages in breast cancer: Innocent bystander or important player? Cancer Treat Rev. 2018;70:178-189.
20. Shree T., Olson O. C., Elie B. T., Kester J. C., Garfall A. L., Simpson K., Bell-McGuinn K. M., Zabor E. C., Brogi E., Joyce J. A. Macrophages and cathepsin proteases blunt chemotherapeutic response in breast cancer. Genes
21. De Palma M., Lewis C.E. Macrophage Regulation of Tumor Responses to Anticancer Therapies. Cancer Cell. 2013;23(3):277-86. doi:https://doi.org/10.1016/j.ccr.2013.02.013.
22. Myszczyszyn A., Czarnecka A. M., Matak D., Szymanski L., Lian F., Kornakiewicz A., Bartnik E., Kukwa W., Kieda C., Szczylik C. The role of Hypoxida and cancer stem cells in Renal Cell Carcinom Pathogenesis. Stem Cell
23. de Heer E. C., Jalving M., Harris A. L. HIFs, angiogenesis, and metabolism: elusive enemies in breast cancer. J Clin Invest. 2020;130(10):50745087. doihttps://doi.org/10.1172/JCI137552.
24. Danza K., Pilato B., Lacalamita R., Addati T., Giotta F., Bruno A., Paradiso A., Tommasi S. Angiogenetic axis angiopoietins/Tie2 and VEGF in familial breast cancer. Eur J Hum Genet. 2013;21(8):824-30.
25. Ng T., Phey X. Y., Yeo H. L., Shwe M., Gan Y. X., Ng R., Ho H. K., Chan A. Impact of Adjuvant Anthracycline-Based and Taxane-Based Chemotherapy on Plasma VEGF Levels and Cognitive Function in Breast Cancer
26. Xie H., Xi X., Lei T., Liu H., Xia Z. CD8+ T cell exhaustion in the tumor microenvironment of breast cancer. Front Immunol. 2024;15:1507283. doihttps://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1507283.
27. Chen P. L., Roh W., Reuben A., Cooper Z. A., Spencer C. N., Prieto P. A., Miller J. P., Bassett R. L., Gopalakrishnan V., Wani K., De Macedo M. P., Austin-Breneman J. L., Jiang H., Chang Q., Reddy S.M., Chen W.S., Tetzlaff
28. Thommen D. S., Schumacher T. N. T Cell Dysfunction in Cancer. Cancer Cell. 2018;33(4):547562. doihttps://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.03.012.
29. Zhou J., Tang Z., Gao S., Li C., Feng Y., Zhou X. Tumor-Associated Macrophages: Recent Insights and Therapies. Front Oncol. 2020;10:188. doi:https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00188.
